近年药物杂质研究都有哪些新进展

1. 对于原料药，需依据所采用的具体合成工艺来分析在研产品中可能产生的杂质；

2. 基于产品的结构特征来分析可能产生的降解产物；

3. 对于制剂，可以通过主药与辅料/包材的相容性研究来分析产生的降解产物。

4. 通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。

5. 考察样品在确定的实际贮藏条件下所产生的降解产物。根据在研产品的性质，确定适宜的贮藏条件在稳定性研究中，考察产品在一定温度湿度、光线等实际保存、运输、使用过程中随时间产生的降解产物

欧洲药品管理局(EMA)建议“应基于扎实的科学评价，全面考虑参与合成的化学反应、原辅料中可能带人新原料药的杂质和可能的降解产物，确定最有可能在新药的合成、纯化和贮存期间出现的实际和潜在杂质”。

2015 年版《化学药物稳定性研究技术指导原则》明确了不同保存温度下的拟加速和长期稳定性试验方法，并在有效期的基础上提出了复检期。参照《中国药典》和《化学药物稳定性研究技术指导原则》，研究可能的降解产物和降解途径。

亮菌甲素注射剂中主要杂质LC-MS 分析

2.1一般杂质的检测

气相色谱法(GC)适用于易挥发且热稳定性的物质，一般用于残留溶剂的检测。无机杂质可能来源于原料药、辅料或制剂的生产过程和环境污染物中。2015年版《中国药典》加强了包括催化剂在内的无机杂质检测方法的研究与修订，提高了方法的准确性。

近年来，色谱法在各国药典中得到了广泛应用!其中有关物质分析方法的主流还属高效液相色谱技术。HPLC 测定有关物质的定量方法主要有杂质对照品法(外标法)、加校正因子和不加校正因子的主成分自身对照法，以及面积归一化法。

其他新型色谱分析方法如超高效液相色谱UPLC也具有其独特的优势。UPLC在《美国药典》中已得到应用。2015年版《中国药典》中虽未将其作为新液相色谱方法收载，但也积极推动了UPLC在药品质量标准制定中的应用。

液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术因其卓越的灵敏度、高选择性和快速的特点，避免了样品复杂的前处理过程，已成为药物中微量杂质分析和结构鉴定的首选。

气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术结合了气相色谱高效与质谱结构鉴定的优势，适用于定性、定量分析热稳定、易挥发的多组分混合物中有机挥发性杂质。

核磁共振(NMR)技术能够对未知化合物提供有关键合和立体化学的特定信息，并对未经分离提取的复杂样品提供定性定量信息。与LC联用，更加强了NMR对有关物质的结构解析能力，应用于药品质量评估。高效液相色谱-固相微萃取-核磁共振联用仪(LC/SPE/NMR)是目前应用最先进 LC-NMR 技术的仪器。

2.2手性杂质的检测

手性杂质与药物互为手性异构体，两者药效和药动学行为的差异会导致不同的药理和毒理学作用，产生药物不良反应。因此手性杂质的检测也是质量控制的重要内容。对于手性杂质的检测广泛采用手性色谱法和高效毛细管电泳法等。手性高效液相色谱法分为直接法和间接法，前者包括手性固定相法和手性流动相添加剂法，后者为手性试剂衍生化法。

超临界流体色谱(SFC)技术作为气相色谱和液相色谱的有力补充，兼有二者优点，其在手性药物杂质分析和天然高分子化合物制备中有着重要应用。

2.3遗传毒性杂质

遗传毒性杂质在极低水平便能与DNA相互作用，具有很高的致癌致突变风险。GC-MS是挥发性遗传毒性杂质检测不可或缺的工具。通常情况下，顶空气相色谱和GC-MS是分析卤化物磺酸盐和环氧化物的首选技术。

在药物质量研究过程中，经常会出现一些未知的杂质，这种情况下往往需对未知杂质进行结构鉴定。未知杂质的鉴定包括了制备分离提纯及结构检测两部分，首先通过未知杂质出峰时间定位进行样品收集，随后进行提纯。达到一定纯度后，即可通过液相、气相、红外、紫外、核磁等多方法检测，确定该未知杂质结构。

以佳途科技未知杂质制备分离及结构鉴定业务为例，整体步骤是：杂质生成条件的摸索和放大-杂质初步分离-杂质精制纯化-杂质结构检测-杂质结构鉴定或确证，其中杂质初步分离阶段将使用柱层析，随后通过液相制备等到纯度较高的样品，最后利用MS、NMR、UV、IR、XRSD、CD、ORD.DSC.TGA等检测方案确认该杂质结构。

对于手性化合物，或者低含量（≤0.1%）、分离度差、易降解、溶解性差等杂质，往往需要配备多种类型的专用制备柱，才能满足对映异构体、大极性、弱保留等化合物的制备分离需求。

佳途科技未知杂质研究思路和方案

3.1一般杂质限度制定方法。

在ICHQ3A、Q3B的指导原则中，将杂质限度定义为：在特定水平下单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性资料的获得和评价过程。该指导原则通过制定杂质的报告、鉴定和认证阈值监管杂质。杂质限度的确定首先要有充分的安全性依据，结合药物工艺路线，综合药学药理毒理及临床研究结果判定。其次，在排除为遗传毒性杂质的情况下，可综合考虑生产的可行性和产品的稳定性制定合理的杂质限度。杂质限度应考虑患者人群、每日剂量、给药途径、用药持续时间等因素。

3.2 遗传毒性杂质限度制定方法

近年来，遗传毒性杂质限度控制的法规逐步健全。2006年EMA公布了遗传毒性杂质限度指南的最终版。2008年底美国FDA发布了遗传毒性杂质指南草案，以及由美国药物研究和制造商协会(PhRMA)发布的PhRMA意见书。

ICH于2014年7月15日正式发布了《基因毒性杂质指南M7》，为遗传毒性杂质的鉴别、分类、定量分析和控制提出了切实可行的依据和方法，弥补EMA及FDA关于遗传毒性杂质控制指南在某些方面存在的不确定性和分歧。

化学药物杂质研究是化药质量控制的重要方面，贯穿于整个药物研究过程。相信随着分析新技术的出现和应用以及我国药物质量控制标准更加严格规范化，药物杂质研究必将更加透彻，药物使用将更加安全有效。