原料药中基因毒性杂质的风险评估与控制

文章来源：https://www.catorm.com 发布时间：2025-05-30 浏览次数：3

随着药品监管标准的不断提升，药品中基因毒性杂质（Genotoxic Impurities, GIs）控制问题日益受到行业重视。基因毒性杂质是一类可直接或间接与DNA作用，导致基因突变、染色体异常甚至癌变的杂质，即使在极低浓度下也可能对人体构成潜在风险。因此，对其进行全面的风险评估与有效控制，是保障药品安全性的重要前提。

一、来源与识别

基因毒性杂质主要来源于原料药合成过程中使用的反应试剂、中间体、副产物、降解产物以及残留溶剂。常见的基因毒性官能团包括烷基化剂（如烷基卤化物、磺酸酯）、芳香胺、腈类、硝基化合物等。

风险评估的第一步是识别潜在基因毒性杂质。通常借助结构报警（Structural Alerts）、（Q)SAR（定量构效关系）模型、文献资料以及IARC、NTP等权威数据库进行预测性分析。同时，也需结合实际合成路线，考察各步骤可能引入的杂质类型及形成机制。

二、风险评估流程

目前国际主流指导原则为ICH M7《评估和控制DNA反应性（基因毒性）杂质以限制潜在的致癌风险》，其提出了一整套系统的评估流程：

1. 路线审查：系统分析原料药合成路径，识别可能形成的GIs。

2. 毒性评估：通过(Q)SAR工具进行预测，必要时进行体外Ames试验或体内基因毒性试验。

3. 阈值设定：若杂质被确认为基因毒性，可根据TTC（Threshold of Toxicological Concern，毒理学关注阈值）设定限度，通常为1.5 μg/day，特定情况下可调整。

4. 暴露评估：计算批次水平、残留量与每日剂量相关性。

5. 控制策略：根据杂质性质及其风险水平，决定是否需控制在合成过程中去除、最终产品限度控制或完全避免引入。

三、控制策略与检测技术

控制基因毒性杂质主要有以下几种方式：

路线优化：优先选择不引入基因毒性中间体或试剂的合成路线；

过程控制：优化反应条件，提高关键步骤的清洁度，避免副产物生成；

纯化手段：如重结晶、色谱分离等工艺去除GIs；

限度控制：对最终原料药进行定量检测，确保其低于监管限值。

在分析检测方面，需采用灵敏度高、选择性强的方法，如GC-MS、LC-MS/MS、HPLC-UV等，部分杂质甚至需达到低至ppb级别的检出限。同时，应对检测方法进行充分验证，确保其符合ICH Q2(R1)的技术要求。

四、监管趋势与行业实践

FDA、EMA及中国NMPA均发布相关指南文件，明确要求企业在研发阶段就开展GIs风险评估，并在申报资料中提交评估报告与控制策略。随着《ICH M7》在中国的正式实施，药品注册审批中对GIs的审查趋于严格，尤其是在上市前的原料药一致性评价及进口药品注册过程中。

在实际操作中，部分企业建立了结构预警数据库、AI辅助预测平台，实现了高效识别与前期干预；也有企业将GIs控制与QbD（质量源于设计）体系深度融合，从源头保障产品质量。

结语

基因毒性杂质控制不仅是合规需求，更是药品质量体系的重要组成。构建系统化的风险评估流程、优化合成与纯化工艺、配合高灵敏度检测手段，将有助于制药企业在保障患者用药安全的同时，提高研发效率与注册成功率。未来，随着科技手段的发展与监管要求的提升，GIs控制也将迈向更加精细与智能化的新阶段。