NDSRI管控进入深水区：标准品成为风险评估“生命线”

文章来源：https://www.catorm.com 发布时间：2025-05-29 浏览次数：5

2023年以来，全球监管机构对亚硝胺类杂质（尤其是NDSRI，Drug Substance Related Nitrosamines）的控制不断收紧，要求制药企业开展更深入、更系统的杂质识别、定量和控制。随着监管要求逐步向杂质“结构溯源”与“个性化评估”深入推进，NDSRI控制已进入深水区。

而在这场监管风暴中，标准品的可获得性与准确性，成为风险评估的“生命线”。

NDSRI挑战：已不再只是“是否超标”，而是“是否识别”

传统的亚硝胺风险评估多集中在NDMA、NDEA等通用结构上，但NDSRI的出现打破了这一范式。由于其结构与API密切相关，每个药物都有可能形成独特的NDSRI，这意味着企业面临的不再是“通用风险”，而是定制化的未知杂质组合。

在FDA、EMA、NMPA的指引中，药企被要求：

* 基于API结构分析潜在的NDSRI生成路径；

* 制备NDSRI杂质样品，开展毒理预测与暴露评估；

* 利用可靠的标准品进行方法开发与验证；

* 明确分析方法灵敏度（LLOQ）与定量能力。

这其中，每一步都离不开高质量的标准品支撑。

标准品角色：风险评估、方法验证、毒理预测三重核心

没有标准品，所有的“风险评估”都只能是纸上谈兵。

目前，NDSRI类杂质往往在ng/g或ng/mL级别，检出难度高，且多数为新合成杂质，缺乏市售对照物。企业若无法获得高纯度标准品，不仅分析方法开发难以推进，连后续毒理验证都将停滞。

标准品在NDSRI控制中承担以下关键作用：

1. 结构确认与杂质鉴别：帮助识别目标杂质的结构特征与保留时间；

2. 方法建立与定量验证：支持LC-MS/MS等高灵敏度方法的建立与LLOQ评估；

3. 毒理数据建模：作为毒理仿真与阈值估算的基础，支撑Ames预测与AI-QSAR模型应用；

4. 产品放行与质量追溯：确保批次间一致性，满足监管审计需求。

国产标准品崛起：打破技术与供应瓶颈

长期以来，NDSRI类杂质的标准品多依赖海外定制，存在交期长、价格高、合成难等问题。为解决这一卡点，CATO等国内企业持续推进NDSRI标准品的自主研发，目前已覆盖多个高风险API衍生物，如N-亚硝基葡甲胺（NMAM）、N-亚硝基拉莫三嗪、N-亚硝基卡马西平等。

国产标准品的成熟供应，不仅大幅降低了企业研发成本，更为“量化评估-修订控制策略-支持注册申报”提供了时间窗口和合规保障。

结语：

NDSRI不是“一刀切”的问题，而是药品结构定制化控制的新命题。标准品，是企业走出“杂质识别黑箱”的关键工具。在深水区航行，唯有掌握精准的坐标与方向，才能真正实现质量与合规的双重突围。