高危杂质的挑战与机遇：如何应对药品中的基因毒性杂质？

文章来源：https://www.catorm.com 发布时间：2025-06-04 浏览次数：5

药品中的遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities, GTIs）对药物安全和开发构成了严峻挑战。这些杂质有可能损害DNA，导致可能致癌的突变。全球的监管机构都已实施严格的指导方针，以控制和限制药品中GTI的存在，这促使制药公司采取创新策略来识别、控制和减轻它们的影响。本文将探讨GTI带来的挑战，并讨论如何利用先进的分析技术和基于风险的方法来确保药物安全和质量。

遗传毒性杂质的挑战

GTI的主要挑战在于其极低的允许限度，通常在百万分之几（ppm）甚至十亿分之几（ppb）的水平。这要求分析方法具有极高的灵敏度和选择性。许多GTI是合成过程中的反应性中间体或副产物、降解产物，甚至来自包装材料的浸出物，这使得它们的预测和识别变得复杂。此外，许多新型杂质的遗传毒性潜力尚未完全确定，需要进行大量的in silico（计算机模拟）、in vitro（体外）甚至in vivo（体内）毒理学评估。GTI进入最终药物产品的途径多种多样，包括原材料、溶剂、试剂、中间体，甚至生产设备。如此广泛的潜在来源要求全面了解整个药物生产过程。

另一个重大挑战是“净化因子”评估。这需要证明在早期合成步骤中形成的遗传毒性杂质在后续步骤中能被有效去除，使其在最终产品中低于可接受的限度。这通常需要稳健的工艺理解和专门的分析方法开发，以监测这些杂质在合成的各个阶段。如果在最终产品中检测到GTI，可能会导致代价高昂的延误、召回，甚至中断药物开发。

应对GTI的机遇

尽管面临挑战，对GTI的高度关注也推动了重大进展，为改善药物开发和生产带来了机遇。

• 先进分析技术：      对超痕量分析的需求推动了高灵敏度分析方法的开发。气相色谱-质谱联用（GC-MS）、液相色谱-质谱/质谱联用（LC-MS/MS）和核磁共振（NMR）等技术正在不断改进，以实现更低的检测限和更高的特异性。将分离与灵敏检测相结合的联用技术对于复杂基质的分析至关重要。这种分析能力可以实现对GTI的早期检测和主动控制。

• 结构-活性关系（SAR）和计算机模拟工具： 计算毒理学和in silico工具在根据化学结构预测新型杂质的遗传毒性潜力方面发挥着关键作用。这些工具可以优先选择需要进行实验测试的杂质，从而节省时间和资源。将SAR模型整合到杂质识别过程中，可以采用更有针对性的方法进行风险评估。

• 质量源于设计（QbD）和工艺理解： 在药物开发中实施QbD原则，可以系统地识别和控制潜在的GTI。通过透彻理解生产过程，可以识别并控制关键工艺参数（CPPs）和关键质量属性（CQAs），以最大程度地减少GTI的形成或存在。这种主动方法将GTI控制整合到开发生命周期中，而不是被动地处理。

• 基于风险的方法：      监管指南强调采用基于风险的方法来控制GTI。这包括评估杂质的遗传毒性潜力、其暴露水平，并制定适当的控制策略。这种方法允许根据不同GTI的固有风险进行灵活控制，从而更有效地分配资源。例如，某些GTI可能需要严格的限度，而其他遗传毒性潜力较低或暴露有限的GTI可能具有更高的可接受阈值。

• 加强原材料和供应商资质认证：针对GTI的稳健控制策略延伸到供应链。对原材料供应商进行彻底的资质认证并持续监测来料，可以防止GTI从外部来源引入。这种与供应商的协作方法可确保整个供应链的质量。

• 连续生产和过程分析技术（PAT）：采用连续生产为通过过程分析技术（PAT）对包括GTI在内的杂质进行实时监测提供了机会。这使得能够立即检测和干预，防止杂质积累，并确保产品质量的一致性。

  
  

管理药品中的遗传毒性杂质是一项复杂但可以克服的挑战。通过采用先进的分析技术、利用计算机模拟预测、实施QbD原则、采纳基于风险的策略、加强供应链控制以及探索连续生产，制药行业不仅能够满足严格的监管要求，还能提高药物安全性和质量，最终造福全球患者。有效管理GTI的旅程是一个持续的过程，它促进了制药生态系统中的创新和合作。